Фиброз печени

Фиброз печени – это локальное или рассеянное увеличение числа монтажной ткани, внеклеточного матрикса (коллагеновой мочалистой ткани в перисинусоидном пространстве) и основной путь прогрессирования приобретенных рассеянных болезней печени.

На начальных этапах фиброза нет тяжелых проявлений, и только при гистологическом изучении биоптата обнаруживается излишнее скопление монтажной ткани. В будущем фиброз проводит к формированию участков регенератов, сосудистых анастомозов – развитию цирроза печени. Нецирротический фиброз печени встречается нечасто и в истинной работе не рассматривается.

Процессы фиброза в печени исследовались на протяжении многих лет, однако лишь после открытия функции звездчатых клеток в действиях фиброзирования были обретены новые возможности для антифибротической терапии.

Патогенез фиброза печени. Синусоидальные клетки – эндотелиальные, клетки Купфера, звездчатые клетки (клетка Ито, стеллатная клетка, ретиноидзапасающая клетка, липоцит), вместе с направленным в просвет синусоидов участком гепатоцитов формируют многофункциональную единицу. Помимо клеток, в сфере синусидов размещается внеклеточный способ (ВКМ), видный лишь при болезнях печени. Все клетки, производящие синусоид, могут участвовать в образовании ВКМ.

В порядке есть баланс между условиями фиброгенеза и антифибротическими условиями. Главную роль в фиброзировании играют клетки Ито, вырабатывающие профибротические и антифибротические моменты. К антифибротическим моментам относят матриксные металлопротеазы (ММП), которые участвуют в разрушении белков ВКМ (коллагеназы, желатиназы, стромолизины). Энергичность ММП угнетается мануфактурными ингибиторами матриксных металлопротеаз (ТИМП), которые также продуцируются клетками Ито.

При поражении печени отличаются на биологическом уровне серьезные вещества, активирующие макрофаги и слой синусоидов, подчеркивающих IL–1, TNF?, диоксид азота, эндотелин, работающих на клетки Ито. Звездчатые клетки при активации производят тромбоцитактивирующий момент PDGF и превращающий момент роста TGF?1. Под действием TGF?1 клетки Ито начинают активизировать сами себя, переезжают в отделы воспаления.

Происходит изменение фенотипа клеток Ито – они модифицируются в миофибробласты, продолжающие выработку TGF?1, и начинают производить ВКМ. Несоблюдение баланса между фибротическими и антифибротическими условиями проводит к увеличению в 3–10 раз элементов ВКМ, изменению его состава (доминированию коллагена I и III вида).

Пере­распределение матрикса в место Диссе, его усиление, капилляризация синусоидов сопровождается несоблюдением обмена между гепатоцитами и кровью, шунтированием крови из–за развития неверных долек и формированием цирроза печени. В случае остановки действия медиаторов воспаления клетки Ито снова начинают продуцировать профибротические вещества и происходит понижение элементов ВКМ в пространстве Диссе. Так что, фиброз на начальных этапах развития – процесс конвертируемый.

Патогенез фиброза печени при приобретенных вирусных гепатитах сопряжен с индукцией инфицированными гепатоцитами энергичности воспалительных клеток, что проводит к стимуляции клеток Ито. При спиртной болезни печени ацетальдегид и свободные радикалы воздуха активизируют клетки Ито. Помимо этого, спирт вызывает рост грамнегативной микрофлоры в кишечном тракте, увеличению значения липополисахаридов в портальной крови и активации клеток Купфера, продукцирующих TNF?, работающих на клетки Ито.

Патогенез фиброза печени при неалкогольной жировой болезни печени сопряжен с гипергликемией и инсулинорезистентностью, приводящих к увеличению значения свободных постных кислот и стеатозу печени, а свободные радикалы и провоспалительные цитокины – к апоптозу гепатоцитов и активации воспалительных клеток с прогрессированием фиброза печени. При основном билиарном циррозе билиарные клетки секретируют фиброгенные медиаторы, активирующие клетки Ито, запускающие фиброгенез.

Длительное время фиброз печени являлся неконвертируемым болезненным положением. Но еще 50 лет тому назад были изображены случаи обратного развития фиброза после действенной терапии гемохроматоза и болезни Вильсона–Коновалова, а в следующем не раз размещались данные об обратном формировании фиброза при аутоиммунном гепатите в итоге иммуносупрессивной терапии, вторичном билиарном ЦП после хирургической декомпрессии желчевыводящих путей, неалкогольном стеатогепатите при понижении массы тела, спиртном гепатите при абстиненции.

Конвертируемость фиброза отслеживалась при долгом воздержании от приема спиртного, когда через 4–6 месяцев обнаружено понижение нахождения коллагена IV вида, ламинина и гиалуроновой кислоты в стенах синусоидов при биопсии и в сыворотке крови – происходила зависимость процесса «капилляризации синусоидов».

Были замечены также перемены, парирующие функцию клеток Ито – увеличение значения ММП–2 и падение значения ее ингибитора ТИММП–2. Через некоторые кратковременные интервалы отслеживалось понижение числа миофибрилл актина в стенах синусоидов, что говорит о падении энергичности звездчатых клеток Ито и перескакивание их от синтеза экстрацеллюлярного матрикса к его деградации.

В то же самое время лишь с внедрением в тяжелую практику антивирусной терапии теория фиброза печени, как спортивного процесса с вероятностью как прогрессирования, так и спада, была объявлена научно истинным прецедентом.

Достигнутый прогресс привел к четкому осознанию того, что фиброз печени направим, и к реальным ожиданиям того, что действенная антифибротическая терапия ощутимо поменяет проведение больных с заболеваниями печени и снабдит хороший вывод даже при развившемся циррозе печени.

Золотым эталоном диагностики фиброза печени считается проведение биопсии с гистологическим изучением. Гистологическая оценка ведется по шкалам Desmet (1984) в версии Серова; шкале JSHAK или METAVIR.

Исходя из локализации и распространенности отличают следующие формы фиброза печени: венулярный и перивенулярный (в центре долек и стенах центральных вен – свойственен для постоянного спиртного гепатита); перицеллюлярный (вокруг гепатоцитов при приобретенных вирусных и спиртных гепатитах); септальный (концентрическое рост фиброзной ткани вокруг желчных канальцев – при вирусном гепатите); подъемный и перипортальный (при вирусном, спиртном, аутоиммунном гепатитах); перидуктальный фиброз (вокруг желчных канальцев при склерозирующем холангите); комбинированный (показаны различные формы фиброза).

В связи с инвазивностью, с довольно большой ошибкой гистологического изучения, сопряженной с «ошибками попадания» иглы при пункционной биопсии печени, отличием в интерпретации итогов, для начальной диагностики болезненных действий сейчас уделяют огромное внимание неинвазивным способам диагностики фиброза. К ним относят биопрогностические лабораторные испытания; эластометрию печени и МР эластографию; Исследование, КТ, МРТ печени, УЗДГ сосудов печени и селезенки в расчете индексов фиброза и портальной гипертензии.

Метки фиброза делят на непосредственные (биомаркеры), парирующие метаболизм ВКМ, и косвенные, говорящие о печеночной недостаточности. К непосредственным маркерам относят карбокситерминальный глутатион проколлагена I вида, аминотерминальный глутатион проколлагена III вида, ТИМП–1, 2, коллаген IV вида, гиалуроновую кислоту, ламинин, ММП–2. Определение этих веществ применяется в тяжелых исследовательских работах.

Для тяжелой практики предложены различные вычисленные футурологические индексы для оценки тяжести фиброза печени по косвенным маркерам: APRI, Эльф, FIB–4, FibroFast, FibroIndex, FibroMeter, FPI, Forns , GUCI, Hepascore, HALT–C, MDA, PGA, PGAA.

Для оценки выраженности фиброза печени используют системы Фибро–тест и Акти–тест, оценивая их в роли замены биопсии. Фибро–тест включает 5 биохимических признаков: альфа 2–макроглобуллин (активизирует клетки Ито), гаптоглобин (отображает стимуляцию клеток печени интерлейкинами), аполипопротеин А1, гамма–глутамилтранспептидаза, суммарный билирубин. Акти–тест (расценивается вирусная некровоспалительная энергичность) в добавление к упомянутым компонентам включает аланиновую аминотрансферазу – АлАТ.

ФиброМакс считается сочетанием 5-и неинвазивных испытаний: ФиброТест и АктиТест, Стеато­Тест (фиксируется стеатоз печени), НешТест (фиксируется неалкогольный стеатогепатит), АшТест (фиксируется трудный алкогольный стеатогепатит). В ФиброМаксе устанавливается альфа 2–макроглобуллин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, гамма–глутамилтранспептидаза, суммарный билирубин, АлАТ, АсАТ, глюкоза, триглицериды, стерол. По приобретенным данным, с учетом возраста и пола больного рассчитывается ступень фиброза и уровень энергичности гепатита. Лими­тируют использование испытаний признаки холестаза, от­рицательно действующие на диагностическую значимость испытаний, и большая цена изучения.

Действие устройства, основанного на звуковой эластографии печени при пропускании волн (пульсации) через печень и улавливании их датчиком, дает возможность расценить степень фиброза в печени на начальных этапах. Аппарат малоинформативен при ожирении и асците.

Магнитно–резонансная элластография – непосредственной способ определения насыщенности печени, который позволяет определить F0 по сравнению со бодрствующими добровольцами, что до сегодняшнего дня не получалось показать при помощи иных методов оценки фиброза.

В будущем можно определить содержание и ритм прогрессирования фиброза исходя из этиологического условия. Решение этих неприятностей позволяет фиксировать начальные ступени фиброза, а стало быть, качественно исцелять.

Антифибротическая терапия постоянно сопряжена с этиологическим и патогенетическим излечением приобретенных гепатитов. Как правило препараты для удаления этиологического моментов гепатитов считаются и антифибротическими средствами.

Обнаружено антифибротическое действие у антивирусных медицинских препаратов, пентоксифиллина, фосфатидилхолина, глюкокортикостероидов, донаторов оксида азота, витамина Е, антагонистов эндотелиновых рецепторов, антагонистов ангиотензиновых рецепторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, силимарина.

Ведется поиск медицинских препаратов, замедляющих фиброгенез для применения в картинах, когда воздействие на этиологический момент затруднено: антиоксидантов (бетаин, пробукол, N–ацетилцистеин), гепатопротекторов (силимарин, УДХК, S–аденозилметионин, эссенциальные фосфолипиды), понижающие энергичность условия некроза опухоли (пентоксифиллин, адипонектин, инфликсимаб).

Проходит поиск медицинских препаратов с нацеленным антифибротическим действием:

– элиминация повреждающего представителя (интерлейкин 10, ингибиторы TNF – антисептический эффект; антиоксиданты – затормаживание фибротических действий в ответ на оксидативный стресс);
– затормаживание профибротической энергичности звездчатых клеток (интерфероны, момент роста гепатоцитов, агонисты PPAR?);
– подкрепление серьезной антифибротической энергичности звездчатых клеток (антагонисты TGF?1 – понижают синтез матрикса и развивают его распад; антагонисты PDGF, диоксид азота, ингибиторы АПФ – уничтожают пролиферацию клеток Ито);
– влияние на секрецию коллагенов звездчатыми клетками печени (ингибиторы АПФ, ингибиторы полигидроксилаз, интерферон ? – понижают фиброз; антагонисты эндотелиновых рецепторов – понижают фиброз и портальную гипертензию);
– действие на апоптоз клеток Ито (гилотоксин, NGF – момент роста нейронов – инициируют апоптоз);
– ужесточение разрушения коллагенового матрикса (металлопротеиназы, антагонисты мануфактурного ингибитора ММП; антагонисты TGF?1 — понижают энергичность TИМП и увеличивают энергичность ММП; релаксин — понижает энергичность ТИМП и увеличивают энергичность ММП).

Многообещающим кажется использование с антифибротической мишенью медицинского препарата силимарин (Легалон). Силимарин – официальное на­именование компании из 4-х изомеров флавонолигнана (силибинин, изосилибинин, силикристин и силидианин), выделенных из настоев плодов расторопши пегой (Cardui mariae fructus) и поступающих в состав Легалона 70 и 140 (доза силимарина).

Во время проведения тяжелых исследовательских работ обнаружено, что вместе с антисептическим, антиоксидантным, антитоксическим, гиполипидемическим и антиканцерогенным действием силимарин владеет высказанным антифибротическим результатом. Это соединено с воздействием на превращающий момент роста ? и экспрессию генов в клетках Ито, и с увеличением дорожного просвета свободных радикалов и прямым угнетением синтеза коллагена.

Зависимость фармакодинамики силимарина/силибинина с тяжелым действием Легалона® дана в таблице 3. Обозначенные механизмы действия устанавливают терапевтическое значение Легалона® при рассеянных болезнях печени. Во многих исследовательских работах представлена большая результативность Легалона® при долгом его использовании в пресечении воспалительно–некротической реакции в печени, торможении развитие фиброза и понижении риска злокачественной модификации гепатоцитов при циррозах печени.

На модели спиртного фиброза печени у обезьян при морфологическом изучении печени и исследовании сывороточных маркеров фиброза обнаружено, что у животных, принимавших силимарин, существенно меньше увеличивался фиброз и намного реже развивался цирроз печени.

Действие Легалона при фиброзе печени было исследовано у 792 больных с приобретенными болезнями печени, и в том числе циррозом. В роли маркера фиброгенеза был выбран уровень Р–III–NP. Этап исследования примерно составил 107 суток. При первоначально высоком уровне Р–III–NP через 3 месяца лечения Легалоном уровень Р–III–NP понизился до обычного.

Итоги 5 интернациональных плацебо–контролируемых исследовательских работ (принимало участие 600 больных) продемонстрировали, что 4–летняя выживаемость больных со спиртным циррозом печени на фоне приема Легалона оказалась статистически существенно выше сравнивая с компанией больных, принимавших плацебо. При тесте подгрупп обнаружено, что лечение Лега­лоном было действенным при спиртном циррозе вне зависимости от его тяжести и ступени цирроза, а в подгруппе с циррозом ступени А по Чайд–Пью вне зависимости от его этиологии. В подгруппе больных со спиртным циррозом на фоне вирусного гепатита за время исследования не было установлено ни единого летального финала, тогда как в команде плацебо – 4 гибели от декомпенсации цирроза.

Фиброз сейчас называют базисным камнем постоянной патологии печени. Как раз он объясняет развитие цирроза печени, из-за этого начальная диагностика и лечение фиброза очень актуальны сейчас и считаются целью грядущих исследований.